L'aggiunta di Venetoclax ( Venclyxto ) all'Azacitidina ( Vidaza ) ha portato beneficio ai pazienti non-trattati con mutazioni dell'isocitrato deidrogenasi ( IDH ), non-idonei alla chemioterapia intensiva.
La combinazione di Venetoclax e Azacitidina è apparsa associata a un più alto tasso di risposta ( ORR ), una maggiore durata della risposta ( DOR ) e una più lunga sopravvivenza globale ( OS ), rispetto alla sola Azacitidina.
Circa il 20% dei pazienti con leucemia mieloide acuta presenta mutazioni IDH. Sono più comuni tra i pazienti più anziani.
I dati preclinici hanno mostrato che Venetoclax, che si lega selettivamente e inibisce la proteina BCL-2, aveva attività contro le cellule con mutazioni IDH1/2.
Studi clinici hanno dimostrato che i pazienti con mutazioni IDH1/2 trattati con Venetoclax e Azacitidina hanno ottenuto risposte durevoli e una sopravvivenza mediana globale più lunga rispetto a quelli che hanno ricevuto Azacitidina da sola.
E' stata valutata l'efficacia e la sicurezza di Venetoclax e Azacitidina nei pazienti con leucemia mieloide acuta precedentemente non-trattati che presentavano mutazioni IDH1/2 e non erano idonei a un trattamento intensivo a causa dell'età ( 75 anni ) o di comorbidità, come insufficienza cardiaca congestizia con frazione di eiezione 50% o inferiore, angina cronica stabile, performance status ECOG 2 o 3, capacità di diffusione del monossido di carbonio del 65% o inferiore, o volume espiratorio forzato del 65% o inferiore.
I dati di due studi sono stati aggregati: lo studio di fase 3 VIALE-A, progettato per confrontare la combinazione Venetoclax - Azacitidina versus placebo - Azacitidina, e uno studio di fase 1B in cui tutti i pazienti avevano ricevuto Venetoclax - Azacitidina.
In entrambi gli studi, i pazienti trattati con la combinazione hanno ricevuto Venetoclax alla dose di 400 mg/die per via orale con cadenza quotidiana, più Azacitidina alla dose di 75 mg/m2 nei giorni da 1 a 7 di ciascun ciclo di 28 giorni.
Gli endpoint chiave per l'analisi aggregata includevano la sopravvivenza globale, la risposta completa ( CR ), la risposta completa con recupero ematologico parziale ( CRh ), risposta completa con recupero ematologico incompleto ( CRi ) e sicurezza.
E' stato isolato il DNA dagli aspirati di midollo osseo raccolti dai pazienti prima di ricevere la prima dose del farmaco in studio.
Nello studio di fase 3, i campioni sono stati valutati mediante i saggi Abbott RealTime IDH1 e Abbott RealTime IDH2.
Nello studio di fase 1B, i campioni sono stati valutati utilizzando il pannello MyAML.
I pazienti con test positivi sono stati classificati come mutazione rilevata e quelli con test negativi sono stati classificati come mutazione non-rilevata.
Sono stati esclusi i pazienti con campioni mancanti o test non-conclusivi.
L'analisi aggregata dei biomarcatori ha riguardato 433 pazienti valutabili, di cui 306 trattati con Venetoclax - Azacitidina e 127 trattati con placebo - Azacitidina.
Di questi pazienti, 107 avevano mutazioni IDH1/2 rilevate e 326 no.
Tra quelli con mutazioni IDH rilevate, l'età mediana era comparabile tra i gruppi Venetoclax - Azacitidina e placebo - Azacitidina ( 76 versus 78 anni ).
La maggior parte dei pazienti in ciascun gruppo di trattamento presentava leucemia mieloide acuta de novo ( 73% versus 86% ), rischio citogenetico intermedio ( 79% vs 68% ) e performance status ECOG di 0 o 1 ( 56% vs 68% ).
Il numero mediano di cicli di trattamento tra i pazienti con mutazioni IDH era 8 ( range, 1-37 ) per coloro che avevano ricevuto Venetoclax - Azacitidina e 2.5 ( range, 1-18 ) per coloro che avevano ricevuto placebo - Azacitidina.
Tra quelli con mutazioni IDH1/2 rilevate, una percentuale considerevolmente più alta tra coloro che avevano ricevuto Venetoclax - Azacitidina, rispetto a placebo - Azacitidina, ha ottenuto risposta completa o risposta completa con miglioramento ematologico parziale ( 72% vs 7% ).
Coloro che hanno ricevuto Venetoclax hanno presentato un tempo mediano più breve per la risposta CR/CRh ( 1 mese vs 2.6 mesi ) ed erano più propensi a ottenere risposta CR/CRh all'inizio del ciclo 2 ( 51% vs 0% ).
Hanno anche raggiunto una più lunga durata mediana di risposta ( 29.5 vs 15.5 mesi ) e una più lunga sopravvivenza globale mediana ( 24.5 vs 6.2 mesi ).
Nel gruppo di trattamento con Venetoclax - Azacitidina, i pazienti con mutazioni IDH1/2 rilevate hanno mostrato una maggiore probabilità rispetto a quelli senza mutazioni rilevate di ottenere risposta CR/CRh ( 72% vs 60% ).
Hanno anche raggiunto una durata mediana più lunga della risposta ( 29.5 versus 17.5 mesi ) e una sopravvivenza globale mediana più lunga ( 24.5 versus 12.3 mesi ).
La combinazione Venetoclax - Azacitidina ha mostrato un profilo di sicurezza accettabile.
Non sono state osservate tossicità inaspettate con la combinazione.
Tra i pazienti trattati con Venetoclax - Azacitidina, i tassi di eventi avversi ematologici di grado 3 o 4 erano comparabili tra quelli con e senza mutazioni IDH1/2 ( 81% vs 74% ).
Questi includevano: trombocitopenia ( 46% vs 34% ), neutropenia febbrile ( 43% vs 41% ), neutropenia ( 35% vs 33% ) e anemia ( 29% vs 24% ).
Non sono state riscontrate differenze significative nella polmonite o nella sepsi tra i gruppi di trattamento.
I risultati dello studio hanno confermato che l'aggiunta di Venetoclax all'Azacitidina determina tassi di risposta più elevati e una maggiore durata delle risposte tra i pazienti con mutazioni IDH1 o IDH2.
Pertanto l'associazione Venetoclax e Azacitidina è una efficace opzione terapeutica di prima linea per i pazienti con leucemia mieloide acuta e mutazioni IDH1 o IDH2, che non sono idonei per la chemioterapia intensiva. ( Xagena2020 )
Fonte: American Society of Hematology - ASH Virtual Annual Meeting, 2020
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