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L'associazione Ibrutinib e Rituximab seguita da R-HCVAD come trattamento di prima linea per i pazienti di 65 anni d'età o inferiore con linfoma mantellare: studio WINDOW-1


L'induzione con Ibrutinib ( Imbruvica ) e Rituximab ( MabThera ) offre l'opportunità di ridurre al minimo l'esposizione alla chemioterapia, poiché l'uso anticipato di queste terapie mirate potrebbe comportare la remissione senza chemioterapia e consentire il consolidamento con solo 4 cicli di chemioterapia invece degli 8 convenzionali.

Sono state determinate l'attività e la sicurezza dell'induzione con la combinazione Ibrutinib e Rituximab seguita da una chemioimmunoterapia abbreviata ( 4 cicli ) con Rituximab più Ciclofosfamide iperfrazionata, Vincristina, Doxorubicina e Desametasone ( R-HCVAD ) in alternanza a Metotrexato - Citarabina in pazienti precedentemente non-trattati con linfoma mantellare.

È stato condotto uno studio di fase 2 monocentrico, a braccio singolo, in pazienti con linfoma mantellare non-trattati in precedenza.
I pazienti idonei erano di età pari o inferiore a 65 anni e avevano bilirubina sierica inferiore a 1.5 mg/dl, clearance della creatinina pari o superiore a 30 ml/min, ECOG performance status pari o inferiore a 2 e frazione di eiezione cardiaca del 50% o più da ecocardiogramma.

I pazienti hanno ricevuto 12 cicli di induzione con Ibrutinib - Rituximab ( parte A; Ibrutinib orale 560 mg al giorno e Rituximab per via endovenosa 375 mg/m2 alla settimana per le prime 4 settimane e poi il giorno 1 dei cicli 3-12 ).

Se i pazienti avevano una risposta completa, venivano somministrati 4 cicli di R-HCVAD in alternanza con Metotrexato - Citarabina ( parte B ).
Se non avevano una risposta completa o avevano una risposta parziale, i pazienti ricevevano 2 cicli di R-HCVAD alternati a Metotrexato - Citarabina seguiti da una rivalutazione, fino a un totale di 8 cicli.

I pazienti venivano sospesi dallo studio se avevano una malattia stabile o una progressione durante R-HCVAD.

L'esito primario era il tasso di risposta globale dopo la parte A. Le analisi sono state condotte sulla base dell'intention-to-treat ( ITT ).

Sono stati arruolati 131 pazienti tra il 2015 e il 2018. L'età mediana era di 56 anni.
58 su 117 pazienti ( 50% ) avevano un Ki-67 elevato ( 30% o superiore ).
129 su 131 pazienti ( 98% ) hanno presentato una risposta complessiva nella parte A.

Gli eventi avversi di grado 3-4 più comuni sono stati: linfocitopenia ( 19 su 131, 14% ), rash cutaneo ( 16, 12% ), trombocitopenia ( 12, 9% ), infezioni ( 11, 8% ) e affaticamento ( 10, 8% ) nella parte A, e linfocitopenia ( 96, 73% ), leucocitopenia ( 42, 32% ), trombocitopenia ( 40, 30% ) e neutropenia ( 26, 20% ) nella parte B.

Si è verificato un decesso durante lo studio, che non è stato ritenuto correlato al trattamento.

L'induzione con Ibrutinib - Rituximab nel trattamento di prima linea di giovani pazienti con linfoma mantellare è attiva e sicura.
Questo approccio ha consentito di ridurre al minimo il numero di cicli di chemioterapia, riducendo così gli eventi avversi associati alla chemioterapia.
Studi più recenti che portano gli inibitori della tirosin-chinasi di Bruton ( BTK ) di nuova generazione in prima linea potrebbero ovviare del tutto alla necessità della chemioterapia nei pazienti con linfoma mantellare. ( Xagena2022 )

Wang ML et al, Lancet Oncology 2022; 23: 406-415

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