La leucemia mieloide acuta con NPM1 mutato è associata ad un'elevata espressione di CD33 e a una citogenetica a rischio intermedio.
È stata valutata la chemioterapia intensiva con o senza il coniugato anticorpo-farmaco anti-CD33 Gemtuzumab ozogamicin ( Mylotarg ) nei partecipanti con leucemia mieloide acuta con mutazione NPM1 di nuova diagnosi.
Uno studio di fase 3 in aperto è stato condotto in 56 ospedali in Germania e Austria. I partecipanti idonei avevano 18 anni o più e avevano leucemia mieloide acuta con mutazione NPM1 di nuova diagnosi ed ECOG performance status pari a 0-2.
I partecipanti sono stati assegnati in modo casuale, utilizzando l’età come fattore di stratificazione ( 18-60 anni versus più di 60 anni ), ai due gruppi di trattamento utilizzando l'occultamento dell'allocazione; non è stato effettuato il mascheramento dei partecipanti e dei ricercatori ai gruppi di trattamento.
I partecipanti hanno ricevuto due cicli di terapia di induzione ( Idarubicina, Citarabina ed Etoposide ) più Acido Retinoico all-trans ( ATRA ) seguiti da tre cicli di consolidamento di Citarabina ad alte dosi ( o una dose intermedia per i soggetti di età superiore a 60 anni ) e ATRA, senza o con Gemtuzumab ozogamicin ( 3 mg/m2 somministrato per via endovenosa il giorno 1 dei cicli di induzione 1 e 2 e il ciclo di consolidamento 1 ).
Gli endpoint primari erano la sopravvivenza libera da eventi a breve termine e la sopravvivenza globale nella popolazione intention-to-treat [ ITT ] ( la sopravvivenza globale è stata aggiunta come endpoint co-primario dopo la modifica quattro del protocollo nel 2013 ).
Gli endpoint secondari erano la sopravvivenza libera da eventi con follow-up a lungo termine, tassi di remissione completa, remissione completa con recupero ematologico parziale ( CRh ) e remissione completa con recupero ematologico incompleto ( CRi ), incidenza cumulativa di recidiva e morte e numero di giorni di ricovero in ospedale.
Tra il 2010 e il 2017 sono stati arruolati 600 partecipanti, di cui 588 ( 315 donne e 273 uomini ) sono stati assegnati in modo casuale ( 296 al gruppo standard e 292 al gruppo Gemtuzumab ozogamicin ).
Non è stata riscontrata alcuna differenza nella sopravvivenza libera da eventi a breve termine ( sopravvivenza libera da eventi a breve termine al follow-up a 6 mesi, 53% nel gruppo standard e 58% nel gruppo Gemtuzumab ozogamicin; hazard ratio HR 0.83; P=0.10 ) e sopravvivenza globale tra i gruppi di trattamento ( sopravvivenza globale a 2 anni, 69% nel gruppo standard e 73% nel gruppo Gemtuzumab ozogamicin; P=0.43 ).
Non è stata riscontrata alcuna differenza nella remissione completa o nei tassi di remissione completa con recupero ematologico incompleto ( n=267, 90%, nel gruppo standard vs n=251, 86%, nel gruppo Gemtuzumab ozogamicin; odds ratio OR 0.67; P=0.15 ) e nei tassi di remissione completa o remissione completa con recupero ematologico parziale ( n=214, 72%, vs n=195, 67%; OR 0.77; P=0.18 ), mentre il tasso di remissione completa è stato inferiore con Gemtuzumab ozogamicin ( n=172, 58%, vs n=136, 47%; OR 0.63; P=0.0068 ).
L’incidenza cumulativa di recidive è risultata significativamente ridotta da Gemtuzumab ozogamicin ( incidenza cumulativa di recidive a 2 anni, 37% nel gruppo standard e 25% nel gruppo Gemtuzumab ozogamicin; HR causa-specifico 0.65; P=0.0028 ), e non è stata riscontrata alcuna differenza nell'incidenza cumulativa di morte ( incidenza cumulativa di morte a 2 anni 6% nel gruppo standard e 7% nel gruppo Gemtuzumab ozogamicin; HR 1.03; P=0.91 ).
Non sono state riscontrate differenze nel numero di giorni di ricovero in ospedale in tutti i cicli tra i gruppi di trattamento.
Gli eventi avversi di grado 3-4 più comuni correlati al trattamento sono stati: neutropenia febbrile ( n=135, 47%, nel gruppo Gemtuzumab ozogamicin vs n=122, 41%, nel gruppo standard ), trombocitopenia ( n=261, 90%, vs n=265, 90% ), polmonite ( n=71, 25%, vs n=64, 22% ), sepsi ( n=85, 29%, vs n=73, 25% ).
I decessi correlati al trattamento sono stati documentati in 25 partecipanti ( 4%; n=8, 3%, nel gruppo standard e n=17, 6%, nel gruppo Gemtuzumab ozogamicin ), principalmente dovuti a sepsi e infezioni.
Gli endpoint primari dello studio relativi alla sopravvivenza libera da eventi e alla sopravvivenza globale non sono stati raggiunti.
Tuttavia, l’efficacia antileucemica di Gemtuzumab ozogamicin nei partecipanti con leucemia mieloide acuta NPM1-mutata è dimostrata da un’incidenza cumulativa significativamente inferiore del tasso di recidiva, suggerendo che l’aggiunta di Gemtuzumab ozogamicin potrebbe ridurre la necessità di una terapia di salvataggio in questi partecipanti.
I risultati di questo studio hanno fornito un’ulteriore prova che Gemtuzumab ozogamicin dovrebbe essere aggiunto al trattamento standard negli adulti affetti da leucemia mieloide acuta con mutazione NPM1. ( Xagena2023 )
Döhner H et al, Lancet Haematology 2023; 10: 495-509
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