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CYAD-01, una terapia con cellule CAR-T autologhe basate su NKG2D, nella leucemia mieloide acuta recidivante o refrattaria e nelle sindromi mielodisplastiche o nel mieloma multiplo: studio THINK


CYAD-01 è una terapia CAR-T basata sul recettore natural killer ( NK ) gruppo 2D ( NKG2D ), che lega otto ligandi che sono sovraespressi in un'ampia gamma di neoplasie ematologiche ma sono in gran parte assenti su cellule non-neoplastiche.

La valutazione clinica iniziale di una singola infusione di CYAD-01 a basso dosaggio in pazienti con leucemia mieloide acuta recidivante o refrattaria, sindromi mielodisplastiche e mieloma multiplo ha supportato la fattibilità dell'approccio e ha richiesto un'ulteriore valutazione di CYAD-01.

Lo scopo del presente studio era determinare la sicurezza e il dosaggio raccomandato di fase 2 di CYAD-01 somministrato senza precondizionamento o chemioterapia ponte.

THINK era uno studio di fase 1, multicentrico, in aperto, dose-escalation, per pazienti con leucemia mieloide acuta recidivante o refrattaria, sindromi mielodisplastiche o mieloma multiplo, dopo almeno una precedente linea di terapia.
I pazienti sono stati reclutati da cinque ospedali negli Stati Uniti e in Belgio.

Il segmento di incremento della dose ha valutato tre livelli di dose: 3 x 108 ( livello di dose \ ), 1 x 109 ( livello di dose 2 ) e 3 x 109 ( livello di dose 3 ) cellule per infusione con un disegno dello studio Fibonacci 3 + 3, utilizzando un programma di 3 infusioni a intervalli di 2 settimane seguito da un potenziale trattamento di consolidamento costituito da 3 infusioni aggiuntive.

L'insorgenza di tossicità dose-limitanti dopo l'infusione di CYAD-01 è stata valutata come endpoint primario nella popolazione totale di pazienti trattati.

Nel periodo 2017-2018, 25 pazienti sono stati registrati nel segmento di aumento della dose ematologica.
7 pazienti hanno avuto un fallimento della produzione per raccolta insufficiente e 2 hanno avuto un fallimento dello screening.

In tutto 16 pazienti sono stati trattati con CYAD-01 ( 3 con mieloma multiplo e 3 con leucemia mieloide acuta al livello di dose 1; 3 con leucemia mieloide acuta al livello di dose 2; e 6 con leucemia mieloide acuta e 1 con sindromi mielodisplastiche al livello di dose 3 ).

Il follow-up mediano è stato di 118 giorni. 7 pazienti ( 44% ) hanno manifestato eventi avversi correlati al trattamento di grado 3 o 4.
In totale, 5 pazienti ( 31% ) hanno presentato sindrome da rilascio di citochine di grado 3 o 4 a tutti i livelli di dose.

Una tossicità dose-limitante della sindrome da rilascio di citochine è stata segnalata al livello di dose 3.
Non si sono verificati decessi correlati al trattamento e non è stata raggiunta la dose massima tollerata.

In tutto 3 dei 12 pazienti valutabili ( 25% ) con leucemia mieloide acuta recidivante o refrattaria o sindromi mielodisplastiche hanno avuto una risposta obiettiva.
Tra i responder, 2 pazienti con leucemia mieloide acuta sono stati sottoposti a trapianto allogenico di cellule staminali emopoietiche ( HSCT ) dopo il trattamento con CYAD-01, con remissioni durature in corso ( 5 e 61 mesi ).

Il trattamento con un programma di infusione multipla di CYAD-01 senza precondizionamento è ben tollerato e ha mostrato un'attività antileucemica, sebbene senza durata al di fuori dei pazienti sottoposti a trapianto allogenico.
Questi dati di fase 1 supportano la proof-of-concept del targeting dei ligandi NKG2D mediante terapia con cellule CAR-T.

Ulteriori studi clinici con cellule CAR-T basate su NKG2D sono giustificati, potenzialmente tramite approcci combinatori mirati all'antigene, per migliorare l'attività antitumorale. ( Xagena2023 )

Sallman DA et al, Lancet Haematology 2023; 10: 191-202

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